Als erstes wird der Patient eingehend über zurückliegende Beschwerden, Entzündungen und Vorerkrankungen befragt. Anschließend erfolgt eine gründliche Untersuchung. Bei auffälligem Befund wird eventuell eine Gewebeprobe entnommen, um eine feingewebliche Untersuchung (Histologie) vornehmen zu können. Außerdem kann eine Untersuchung des äußeren Genitals und des Beckens mit Hilfe einer Computertomografie (CT) oder einer Magnetresonanztomografie (MRT) erforderlich sein.
In einigen Fällen kann es sinnvoll sein, die histologische Bestätigung des Peniskarzinoms unter Schnellschnittbedingungen vorzunehmen. Das bedeutet, dass nach Entnahme einer Gewebeprobe in Narkose und sofortiger Diagnose des Karzinoms durch einen Pathologen in gleicher Sitzung die weitere operative Therapie durchgeführt werden kann.